唐高宗仪凤年间(676-679)，狄仁杰出任大理寺(最高法院)官员。据说一年内裁断羁押案件无数，涉及1.7万人，没有喊冤的。他甚至敢跟皇帝据理力争。当时大将军权善才和中郎将范怀义误砍了唐太宗陵的柏树，高宗怒道，“这是让我当了不孝子，必须杀!”但最后被狄仁杰说服，免了他们死罪。
之后，在豫州刺史任上，狄仁杰恰逢越王李贞起事兵败，受牵连者有数千人。他向唐高宗上密奏，为他们求情说，多数人是被胁迫的，罪不至死。高宗于是下诏将他们悉数流放边疆。平定李贞之乱的，是宰相张光辅。他手下的将士恃功自傲，索取财务，狄仁杰不答应，并批评张。张光辅回朝后告了狄仁杰一状，令他贬为复州刺史、洛州司马。
武则天天授二年(691)，狄仁杰转任地官侍郎、判尚书、同凤阁鸾台平章事，当上了宰相(其时宰相为多人)。武则天告诉他说，“你在汝南政务做得好，不过也有说你坏话的，你想知道是哪些人吗?”狄仁杰说，“陛下认为我做错了，我可以改;陛下认为我没做错，那是我的幸运。我不想知道是谁说了坏话。”武则天赞叹不已。之后，狄仁杰被酷吏来俊臣诬陷而入狱。当时的惯例是如果一审问就认罪，大多便能免死。来俊臣说他谋反，他回答说：大周革命，什么都想换新的，我是唐朝旧臣，心甘情愿被杀戮，说我谋反没错。”
但狄仁杰并未坐以待毙。他向看守讨得了笔砚，偷偷写了密信藏在棉衣里，跟来俊臣下属说，“现在天气热了，请交给我家人抽出衣服中的棉絮。”他儿子收到衣服，取得密信，向武则天鸣冤。来俊臣慌忙伪造狄仁杰的认罪书。武则天召见了狄仁杰，问他：“为何承认谋反?”狄仁杰说，“要是不承认，这时已经被打死了。”武则天问，“那为何写认罪书?”狄仁杰说，“我没写过。”武则天知道认罪书不是他所写，免了死罪，只将他贬为彭泽县令。
万岁通天年间(696-697)，契丹攻陷冀州，河北震动，狄仁杰被征为魏州刺史，契丹人没有再来侵犯。不久改任幽州都督。神功元年(697)，拜鸾台(门下省)侍郎、同凤阁鸾台平章事、加银卿光禄大夫，兼纳言，再任宰相。
此时武则天发兵戍守新疆疏勒等四镇，百姓怨苦不迭。狄仁杰建议说，唐朝疆域已经超过前朝，为争夺不毛之地，导致国库空虚，甚至可能引发内乱，而所获得的人口不能增加赋税，所获得的土地也不能用于耕织，很不值得。可以采取以夷制夷之策，退出四镇、安东，封赐边疆少数民族领袖，使其统治各番，抵御寇乱。唐朝军队可以集中在一些要塞，以逸待劳。
他这些建议未获武则天采纳。
狄仁杰每每劝武则天召回流放的儿子李显，立为太子。当时她的侄儿武承嗣、武三思也在谋求被立为太子，武则天犹豫不绝。狄仁杰劝她，母子之情本来就比姑侄之情更为亲密，何况李唐仍是人心之所向，立李氏子孙，日后可以配享宗庙;立武家亲族，李家的宗庙就不会有你的位置。圣历初年(698)，武则天召回了李显。
也是在这年，突厥侵略河北，武则天命狄仁杰为河北道行军元帅。突厥杀死所掠男女万余人退去。狄仁杰又任河北安抚大使。当时很多民众曾被突厥人胁迫反抗唐朝，他上书说，负罪者在山泽中潜伏，宽恕他们就会出来，追究他们就会落草为寇。边境一时的战事不必深忧，而内陆不安宁就很麻烦了。不如赦免河北诸州百姓，不再追究。武则天采纳了。而后狄仁杰举荐的李固楷、骆务整打赢了契丹，武则天夸赞狄仁杰善于知人。
当时，武则天想花费数百万钱建大佛。资金不足，她就下诏全国僧尼每人每天捐一钱。狄仁杰劝她说，工程不是役使鬼来完成的，只能役使人;财物不可能从天而降，最终是由土地生产。不损害百姓哪来的钱?即便收敛僧尼的钱，对建大佛这样的工程也是杯水车薪。而现在边境尚未安定，应该减免不必要的开支。于是武则天终止了这项大工程。
圣历三年(700)，狄仁杰以71岁之龄去世。他向武则天举荐的人才，像张柬之、桓彦范、敬晖、姚崇等都是后来唐玄宗中兴唐朝的名臣。其中，张柬之更是密谋政变逼迫武则天退位、复辟唐朝的一位重要人物。
唐中宗即位后追赠狄仁杰为司空，之后唐睿宗又封他为梁国公，所以狄仁杰又被后人尊为狄梁公。