来瑱是邠州永寿县人。唐开元十三年(725年)改豳州为邠州，治所在新平(今彬县)，辖境相当今陕西省彬县、长武、旬邑、永寿四县地。永寿县有“秦陇咽喉”之称，乃“古丝绸之路”第一站，来瑱是这个县的历史名人，当地人不应该忘记他。来瑱的父亲来曜出身行伍，因军功升迁，开元十八年(730年)以鸿胪卿同正员的朝衔，担任安西副都护、持节碛西副大使、四镇节度使。后来他的朝衔升至右领军大将军、仗内五坊等使，名扬西域。后来，即宝应元年(762年)，因来瑱立功，而被追赠为太子少保。来瑱自小重名望气节，慷慨有大志，读过不少经书史传。天宝初，他随父亲在西域四镇节度使下任职。天宝十一载(752年)，以左赞善大夫、殿中侍御史的朝衔和宪衔，担任伊西、北庭节度使下的行军司马。玄宗诏令群臣向朝廷推荐智谋果决和才堪统众者各一人，担任右拾遗的张镐向玄宗推荐了来瑱，张镐称赞他：“有纵横之略，临事能断，堪当御侮之任。”还没来得及任命，他母亲去世，停职丁忧。
古代制度，朝廷官员的父母去世，无论此人任何官何职，从得知丧事的那一天起，必须回到祖籍守孝二十七个月，这叫丁忧。《尔雅·释诂》：“丁，当也。”遭逢、遇到的意思。《尚书·说命上》云：“忧，居丧也。”所以，“丁忧”，就是遭逢居丧的意思。如无特殊原因，国家也不可以强招丁忧的人为官，因特殊原因国家强招丁忧的人为官，叫做“夺情”。丁忧期间，来瑱对母亲的孝心令周围的人感动。
一、坚守颍川，立功扬名
安禄山发动反叛，张垍又向玄宗推荐他，这时来瑱丁忧期未满。朝廷急于用人，夺情起用他代理汝南郡太守。汝南，古属豫州，豫州为九州之中，汝南又居豫州之中，故有“天中”之称。汝南为八方辐辏之地，地理位置十分重要。尚未成行，叛军进攻颍川郡，朝廷又紧急任命他为颍川郡太守。
颍川郡，秦王政17年(公元前230年)置，以颍水得名。治所在阳翟(今河南禹州市)，辖境相当今河南登封市、宝丰以东，尉氏、郾城以西，新密市以南，叶县、舞阳以北地。后来治所屡有迁移，辖境渐小，最大时管辖至今河南驻马店地区。唐至德时又曾改许州(今河南许昌)为颍川郡。颍川城军粮储备丰盈，来瑱修筑防守工事，作好了迎战的准备。敌军进至颍川城下，双方展开激战，来瑱登城督战，亲身投入战斗。他箭法极准，百发百中，敌人应弦而倒。敌人看到城头上的来瑱，派降将毕思琛向来瑱喊话，劝来瑱投降。毕思琛是来瑱父亲旧将，毕思琛在城下跪拜哭泣，表示对来曜的哀悼，劝来瑱投降，来瑱置之不理。在颍川保卫战中，来瑱与敌人进行多次激战，杀敌无数，敌人闻风丧胆，大家给他起了个绰号，叫“来嚼铁”。朝廷因为他卓越的战功，为他增加银青光禄大夫的散官官衔，代理御史大夫的宪衔，任命他担任本郡防御使和河南、淮南游奕使、逐要使和招讨使等。
鲁炅在叶县战败后，退守南阳，朝廷任命来瑱为南阳郡太守，兼御史中丞，充山南东道节度使、防御使和处置使，代替鲁炅。不久朝廷任命嗣虢王李巨为御史大夫、河南节度使，李巨上奏朝廷，说鲁炅能守南阳，朝廷下诏令他们仍担任各自原来的职务。敌人围攻南阳好几个月，来瑱和襄阳节度使魏仲犀都分出手下的兵马救援南阳。魏仲犀派弟弟魏孟训领兵赴南阳，魏孟训来到明府桥时，看到敌人兵势很盛，心生畏惧，没有交战就急忙退兵，敌人在后猛追，魏孟训大败而还。来瑱部下兵力本来就不足，魏孟训战败的消息传来，人们都心惊胆战。来瑱安定军心，加紧训练，固守颍川，敌人对颍川郡无计可施。朝廷又下诏任命来瑱为淮南西道节度使。
唐军先后收复长安、洛阳，在收复两京的战役中，来瑱都立下显赫战功，和鲁炅同一道制书加封为开府仪同三司，兼御史大夫，来瑱为颍国公，食实封二百户，其他职务不变。食封是朝廷给予皇族、高官、寺院等的俸禄之一，其规定是将一定数量的乡户作为封户分配给食封者，免去租的一半和庸，调的全部，并配给一定的仕丁。食实封指受封爵并可实际享用其封户租赋。《资治通鉴·唐中宗景龙三年》：“于时食实封者凡一百四十馀家。”胡三省注云：“唐制：食实封者，得真户，户皆三丁以上，一分入国。开元定制，以三丁为限，租赋全入封家。”
二、与朝廷的嫌隙
乾元元年(758年)，朝廷召来瑱入朝任殿中监。第二年，又任命他为凉州刺史、河南节度经略副大使。当时凉州陷于吐蕃之手，凉州刺史的职务其实只有虚名，他的主要职务是后者，主要职责是统兵。来瑱还没有出征，相州官军被史思明击败，东都受到威胁。元帅郭子仪镇守谷水，朝廷改派来瑱为陕州刺史，充陕、虢等州节度使，并任潼关防御史、团练使、镇守使，以防叛军西进。乾元三年(760年)四月十三日，襄州军将张维瑾、曹玠发动兵变，杀刺史史翽。为了安定襄州，朝廷任命来瑱为襄州刺史，兼御史大夫，充山南东道襄州、邓州、均州、房州、金州、商州、随州、郢州、复州等十州节度使、观察使和处置使等。
宝应元年(762年)，肃宗召来瑱赴京任职，这时来瑱性格上的弱点表现出来，他不能像郭子仪那样召之即来，他习惯于襄阳的生活，不想离开襄阳;山南东道的士兵也喜欢他，他就授意部下将领和官吏上表朝廷，请留在襄阳。朝廷答应了山南东道将士的请求，当来瑱走到邓州时，又接到朝廷的诏令，命他回到山南东道节度使的任上。后来肃宗听说来瑱在山南东道做的这些小动作，开始在心里讨厌起来瑱。
荆南节度使吕諲、淮西节度使王仲升及来往于襄阳与长安间的中使都向朝廷反映，说来瑱滥发赏赐以收买人心，恐怕时间久了他得到士兵的拥护，会不利于朝廷。肃宗听信了这些人的话，任命来瑱为邓州刺史，把原隶属于山南东道节度使管辖下的商州、金州、均州、房州等四州分割出来，另外设置观察使管辖，让来瑱只管六州，以达到削弱来瑱势力的目的。来瑱对这些人意见很大，当史朝义的部将谢钦让围攻驻守申州的王仲升时，来瑱按兵不救，王仲升被围好几个月，来瑱担心王仲升会向朝廷告发他，勉强出兵，但王仲升已经战败被俘。来瑱手下行军司马裴茙一直想夺取来瑱节度使的职位，向朝廷上了一道密表，告发来瑱不救王仲升之罪，并说他善谋而勇，倔强难制，应该早点除掉他，请发兵袭击来瑱。肃宗采纳了裴茙的建议。宝应元年建辰月(三月)十四日，朝廷任命来瑱为淮西、河南十六州节度使，表面上显示朝廷对他的宠信，实际上是想夺其兵权，寻机除掉他。同时密令裴茙接替来瑱担任襄、邓等州防御使。来瑱听说让他徙镇淮西，非常害怕，他上奏朝廷说：“淮西没有军粮，我去年在本地种了麦子，请等到收麦以后赴任。”又授意部下上表朝廷，请来瑱留镇山南东道。肃宗本想姑息迁就，不想无事生非，二十三日，又重新任命来瑱为山南东道节度使。而裴茙已经在商州召募部队，观察着来瑱的动静。
本年四月，改元宝应，代宗即位。朝廷又任命来瑱为襄州节度使、奉义军渭北兵马使等，其他官职不变。同时，朝廷暗令裴茙设计除掉来瑱，新上任的襄邓防御使裴茙驻屯谷城。这月十九日，裴茙得到朝廷的密旨，立刻率麾下兵乘船浮汉江赴襄阳。傍晚时侦察兵把这一消息报告了来瑱，来瑱与部下在军帐里商讨对策，副使薛南阳说：“来尚书奉诏留镇襄阳，裴茙却率兵而来，要取代您，他师出无名;而且裴茙的智谋勇略都不是尚书的对手;人心归向尚书，也不归向裴茙。他如果趁我们不加防备，今晚偷袭我们，我们的部下一定会畏惧混乱，他们乘乱进攻，那后果就不堪设想。如果到明天白天来，我们肯定能消灭他。”四月二十日，裴茙督五千人马在谷水北布阵。来瑱也率军相迎，登高而列阵，高声喊裴茙手下将士，问裴茙为什么率兵而来。裴茙回答说：“来尚书不听从朝廷的诏命，所以我带兵来。如果你遵朝廷之命，跟我进行交接，请你放下武器，交出军队。”来瑱说：“我已接到朝廷的恩命，让我仍留镇襄阳，交接什么?”他取出朝廷敕令和告身让裴茙看，裴茙既吃惊，又困惑，不明白朝廷玩的什么把戏。
正在裴茙犹豫不决和纳闷时，他的部下都说：“这一定是假的，我们接受朝廷的命令讨伐你，岂能空手而归，取富贵就在今天。”大家争着发箭射来瑱。来瑱奔回大旗下。薛南阳说：“情况危急，尚书暂时不要与他们交战，请让我带三百名骑兵奇袭敌后，形成前后夹攻之势。”当来瑱的部队与裴茙的军队接触时，薛南阳率领的部队绕过万山，从裴茙的部队背后出现，裴茙的士兵顿时惊惶失措，来瑱和薛南阳纵兵夹击，大败裴茙，裴茙的部下很多人投水而死，全军覆没。裴茙和弟弟裴荐落荒而逃，逃到申口镇，被来瑱的追兵捕获，来瑱把他送到长安，朝廷把裴茙流放费州，至蓝田县时，又赐死于蓝田驿站。
三、遭诬流放，赐死途中
八月十九日，来瑱来长安，朝见代宗，表示谢罪。代宗优待来瑱，不加责怪。九月四日，朝廷任命来瑱为兵部尚书、同中书门下平章事，为宰相，仍任山南东道节度使和观察使，并让他代左仆射裴冕任山陵使，负责肃宗的陵墓修建事务。来瑱在襄阳时，程元振曾有所请托，但来瑱没有领他的人情。及至来瑱身带宰相之称，程元振诋毁他，说来瑱说过一些不忠朝廷的话。王仲升被敌人俘虏后，因为屈服于敌人而保全了生命。敌人被打败后，他回到朝廷，与程元振友善，记恨来瑱当初不发兵相救，于是秉承程元振的旨意，诬奏来瑱与敌人通谋，导致申州兵败，主将落入敌手。代宗本来对来瑱的作为一直不满，现在有了这些理由，宝应二年(763年)正月二十八日，下诏以通敌罪削除来瑱一切官爵，流放播州，第二天又赐死于路，抄没所有家产。当来瑱在鄠县被处死时，他的门客纷纷逃散，有人草草挖个坑把他掩埋。校书郎殷亮曾蒙来瑱之恩，他听说消息，从长安赶到鄠县，一个人在来瑱尸体旁哀哭，又把他骑的那头驴子卖掉，买下棺材寿衣。又连夜拜见鄠县县令长孙演，把来瑱的结局告诉他，长孙演为殷亮的义气所感动，听从了他。殷亮趁黑夜把来瑱安葬，并举行了一个简单的祭礼，然后步行走回长安。各藩镇节帅听说此事，都对程元振恨得咬牙切齿。代宗明白了来瑱之死是冤枉的，知道是程元振诬陷所致，再加上程元振一系列的罪过，把程元振流放溱州。
来瑱的行军司马庞充率两千人赴河南，至汝州，听到来瑱被杀的消息，气愤的兵士在一位叫鱼目的将领指挥下，回师进攻襄州。襄阳左兵马使李昭击败了这支哗变的部队，鱼目等人逃奔房州。李昭、薛南阳与右兵马使梁崇义有矛盾，梁崇义趁混乱之机杀了李、薛二人，朝廷任命梁崇义为襄阳节度使，兼御史中丞，接替来瑱的角色。梁崇义为来瑱建立祠堂，每年四季交替时都举行祭礼。他不住来瑱住过的房子，也不在来瑱节度使府的正堂办公，而在使院东厢建一小室休息。他向朝廷上表，强烈要求朝廷安葬来瑱，朝廷接受了他的建议。广德元年(763年)，朝廷为来瑱平反昭雪，追复他的官爵。