作为20世纪世界政坛的黄金搭档，毛泽东、周恩来的“天作之合”不仅改写了中国历史，而且对整个世界走向产生无比巨大的政治震撼。毛泽东是建党创始人，本是政治局委员，但从五大开始，周恩来由毛泽东的下级一跃为他的上级。
周恩来和毛泽东的相互了解，是在中央苏区时期。著名的宁都会议上，毛泽东被撤销红军总政委职务，周对他人的批评却甚过于对毛的批评。事后身处逆境的毛对周说：“需要我的时候，打个招呼，我就来。”
遵义会议上，毛泽东重新补选为中央政治局常委，重回党和红军领导层。会后，政治局分工以毛泽东为周恩来军事上的帮助者。这样，毛泽东与周恩来成为军事指挥上的搭档。之后，周主动把最后决策权让于毛，使得毛的正确指挥得以通行于全党全军。
在长征途中，张国焘野心膨胀，伸手要权。毛泽东让周恩来把红军总政委让给张国焘，后来被史家称为“最有智慧的让步”。
1936年12月，毛泽东和周恩来一前台一后台，成功地和平解决西安事变，释放蒋介石，促进了全国抗战的新局面。全面抗战爆发后，毛泽东在延安，周恩来在国统区，分别领导两条战线的斗争，有力地保证了党的路线在全国的贯彻和落实。
1945年在党的七大上，在毛泽东支持下，周恩来当选中央政治局委员、书记处书记，进入“五大书记”之列。这对周恩来是一次至关重要的政治转折，对此，金冲及评价说：“如果没有毛泽东，周恩来不会成为今天这样的周恩来。”
1945年8月，毛泽东赴重庆谈判。周恩来把自己的考克帽推荐给毛，说：“主席把考克帽拿在手中，稍有挥动，显示出来则是扭转乾坤的力量。”此举后被称作周为毛设计第一印象。
在解放战争中，军事上的问题主要由毛周商量。毛挂帅，周参与决策并组织实施。参谋张清化回忆：“凡是党中央研究，毛主席下了决心以后，具体的组织布署和如何执行等都是周副主席具体来抓的。”
1949年10月1日，新中国成立，毛泽东为中央人民政府主席，周恩来为政务院总理。6个月前，周恩来曾作“学习毛泽东”报告，响亮提出：“毛泽东的旗帜就是我们的旗帜，毛泽东的方向就是中国人民的正确的方向，因为毛泽东总是在历史的关键时刻，指出真理、坚持真理，代表了正确的方向。”
新中国成立后，周恩来长期担任党内第三把手，是毛泽东的主要助手。两人关系亲密，合作愉快。n图为1953年毛泽东和周恩来在中央人民政府委员会第24次会议上。
1964年11月，周恩来率中国党政代表团到莫斯科参加十月革命47周年纪念活动，主动与苏联新领导勃列日涅夫等接触，但苏共当局没有改变对华不友好政策，甚至发生侮辱中国领袖的事件，遭到周的呵斥。周恩来归来时，毛泽东破例和刘少奇、朱德到机场迎接。
1966年“文化大革命”爆发后，周恩来实际主持党中央日常工作，中央政治局与中央文革小组成为最高决策层的两套班子。但毛泽东指示两套班子的碰头会由周主持。周说：“我们要保持晚节，就要紧跟毛主席不掉队。”
1971年九一三事件中，周恩来独自一人连续工作五十多个小时，成功处理林彪叛逃事件，此举后被称为“毛泽东分忧”。由于周的智慧处置，林彪叛逃后全国未发生一起重大事变。n林彪垮台后，周跃居党内二号人物。
1973年1月13日，周恩来陪同毛泽东会见扎伊尔总统蒙博托中将，并观看他赠送的画册。此前，两人成功地以小球推动大球，实现中美、中日关系正常化。
1975年1月，周恩来在第四届全国人大会议上抱病作《政府工作报告》。此前，他带着医生亲去长沙，与毛泽东关门密商，挫败江青等人的组阁阴谋，推出邓小平。长沙期间曾恰逢毛生日，保健医生张佐良回忆：“周恩来的兴致很高，他几次站起来举杯为毛泽东主席健康干杯！”
1976年1月8日，周恩来去世。8个月后，毛泽东也去世。两个巨星在同一年消逝而去，冥冥之中有同生死的天命？