在准备了三年之后，公元235年，诸葛亮率领十万大军走褒斜道出秦岭，在眉县与司马懿率领的魏军摆开战场。由于司马懿深沟高垒，以逸待劳，诸葛亮在欲战不能、欲罢不忍中支持了一百多天，终病死于五丈原军中。按生前安排，长史杨仪率大军回撤汉中，镇西大将军魏延率兵断后。途中虽不曾遭魏军追击，但是杨仪与魏延长期抵牾发展到早已发展到不可收拾的地步，诸葛亮一死，魏延，命令魏延断后的临终遗嘱，彻底激恼他长期受到压制的愤懑，于是利用熟悉的地理环境，率兵绕到杨仪主力的前边，终在汉中南郑北边虎头桥（今汉中市北关）一带发生了血肉纷飞的内讧。
诸葛亮五次“北伐”，多次都因缺乏粮草而不战自退。惟这一次准备充分，储存了足够十万大军消耗几年的粮食，这是罄国罄民的大手笔，然而却全部留给了司马懿。
《三国演义》中，有一场十分精彩的相互辩难。这是夷陵之战后，吴、蜀重新修好时，孙权送走蜀国使臣李恢后，又派张温去成都回访。诸葛亮鄙视张温以口舌之辩恃才傲物，特别召来益州饱学之士秦宓。交谈中，秦宓以所学知识为政治服务，有问必答，最终的落脚点是，西蜀政权是正统。张温数度辩难都处于下风，竟然拿出杀手锏：“日生于东乎？”想以此自然现象证明，东吴是正统政权。秦宓针锋相对地回答说：“虽生于东而没于西。”此话的政治意义十分明白：虽然东吴有皇帝，但必然要为西蜀消灭。
这故事是真实的，《三国志》中亦有记载，诸葛亮特地召来秦宓，就是要在打嘴仗中胜过对方。可惜的是，天人感应是儒家编造出来的政治鬼话，自然现象同政治斗争并没有表里联系，徒作口舌之争，根本不能改变西蜀日渐没落直至灭亡的命运。诸葛亮主政期间，虽然明察到西蜀危急存亡的紧迫形势，然而却举止失措，不但未能挽大厦于将倾，反而加速了它的崩塌。命归五丈原时，他是带着无可奈何的心情溘然而去的。
诸葛亮一生自视甚高，青年时就自况管仲、乐毅，是出将入相的全才；南征孟获的胜利，似乎又检验了他的军事才干，鼓舞了他率领部队进攻曹魏的信心。在做了两年半准备之后，于公元228年春，率领十万军队开始了没有休止的五次“北伐”。
中国人有一句格言：“事不过三”。按理说，三次“北伐”三次失败足以使诸葛亮幡然悔悟，然而并没有。不能说此时诸葛亮依然昏头胀脑，他有更多的时间考虑善后。如果不“北伐”，常驻汉中就没有理由，必须回成都。如果回去，然而京城的变数很多，防不胜防，自己是继续辅政不归还是由刘禅亲政？无论是哪种形式，都难以避免他与刘禅之间的杯葛，权臣同皇帝之间，始终存在着难以调和的权力之争，表面的君臣称颂，难以化解权力争夺的勾心斗角；觊觎宰辅地位者大有人在，随时潜在着阴谋算计，当初那句“不效，则治臣之罪”的军令状，自然会成为遭受弹劾的口实，所以他不能回去。
不回成都得有事可做，这就是“北伐”。所以三次“北伐”失败之后，又大度地追加一次，公元232年春，诸葛亮从勉县出发进行第四次“北伐”，可惜再一次失败了。对一个三军统帅来说，四次失败足以夺气，已经没有了继续“北伐”的勇气与毅力。然而如果不“北伐”，依然面临着返回成都的为难，所以还有第五次。
仔细考查诸葛亮五次“北伐”的全过程，大致归纳有以下几点。
其一，战略目标是凉州。夺取凉州是西蜀夺取益州后已经确定的目标，章武元年刘备成都称帝时，考虑到马超在陇右的社会基础，一投降过来，立即加封为骠骑将军，领凉州牧。当时的凉州尚为魏国控制，马超的州牧一职仅是虚衔，要使空衔成为实职，还得马超出力掠取，这是刘备刺激马超的策略。当孙权索要荆州时，刘备回答说，需得凉州，当还荆州。后半句虽是推托之辞，前半句则是真的。
诸葛亮主蜀之后，原定的战略目标并没有改变，加封魏延为凉州刺史的目的，略同于马超。第一次和第四次出兵，都是奔天水这一战略要地。如能在天水一带站稳脚跟，凉州大部就会为西蜀所有，魏国再出兵反抢就十分困难。西蜀军队已占领战略要地，利用陇上复杂的地形反客为主以逸待劳，魏军不仅有长途奔袭的疲劳，输运的艰难，而且需逆渭水仰攻，这在战略战术上都处于不利地位。正因为凉州重要的战略地位，所以魏国始终没有给诸葛亮留下立足的时间。
这时候，诸葛亮已陷入教条主义的泥潭之中，他始终坚持刘备夺取凉州的战略目标，却不曾分析前后形势已发生根本变化。刘备夺取益州后，经济上，有荆州六郡和整个益州丰富的物资资源做支撑；军事上，不仅节节取得重大胜利，而且并吞了荆州南四郡和益州刘璋的十余万军队，实力充盈，威望徒增；投奔过来的马超在凉州经营多年，虽然最后失败了，但还有巨大的政治影响，支持马超的地方势力还很雄厚。在经历了丢失荆州特别是夷陵惨败后，西蜀已元气大伤，一时间很难振作；马超病逝后，在凉州的这面大旗已经倒下，支持马超的潜在势力已作鸟兽散。一句话，西蜀已失去了主动出击的所有条件。
从西蜀利益思考，此时惟一的出路是，对外部依险固守，等待时机；对内与民休养生息，培植元气，积蓄力量。然而诸葛亮见不及此，却徒然进行没有胜利可能的“北伐”。
至于今天一些史学家说，诸葛亮自知西蜀已到了危急存亡之秋，想以主动出击阻止魏国入侵的解释，是毫无依据的猜测，无意中已给诸葛亮做了情人。在当时，魏国视东吴为主要敌人，争夺的重点在江淮一带，没有入侵西蜀的任何计划与迹象。诸葛亮三次“北伐”后，召来了曹真、司马懿的一次南伐，也因华歆等人的劝阻和大霖雨阻隔半途而废，此后又没有任何动作。再者，强弱悬殊中，弱者取攻势是加速灭亡。军事家懂得倍则围之，数倍者歼之的军事常识，懂得进攻一方客位的险恶环境，必然须有雄厚的物力，得付出数倍于敌人的牺牲。军事上有短促出击，指的是战术而不是战略，战略上没有短促出击，弱国主动出击是自取灭亡。
其二，策略是蚕食魏国以强大自己。从刘备时代到诸葛亮当国，西蜀地域狭窄、人口稀少、物资匮乏的弊病日见突出。特别是荆州西三郡丧失之后，西蜀仅留下狭小闭塞的益州地盘，东出三峡掠取中原已不可能；荆州西三郡不能再收复也无力收复，否则同盟必然会再次破裂，会为强大的魏国各个击破。
诸葛企图通过夺取魏国边远的地盘壮大自己，要以小击大、以弱击强，当然不能进行战略决战，更不能鲸吞而只能蚕食。所以不可能从汉中出师向东夺取西城（今安康），以打开夺取南阳进袭中原的通道，只能在魏国西部边陲凉州下手，这里的防守比较薄弱，容易夺取。夺取之后，陇上复杂的地形有利于蜀军凭险固守。
其三，战略目标不同于宣传口号。诸葛亮在《出师表》中谈到了“北伐”的目标，即“北定中原，庶竭驽钝，攘除奸凶，兴复汉室，还于旧都”。仔细观察，诸葛亮的五次“北伐”行动，同《出师表》的既定目标大相径庭。在这里，他第一句所说的中原，不是实指，而是魏国的代名词。第二句只是表态，没有实质的内容。后边三句，对诸葛亮自己来说，并不是具体的行动方案，更像是对西蜀上下的宣传口号，借以鼓励民心士气，以不怕牺牲的精神全力支持他“北伐”。
其四，出师五丈原目的。关中平原是一个梭形平原，以长安作为中心，东西长约八百里，南北最宽处仅百八十里，东西两端很狭窄。五丈原所在的眉县，处长安与陈仓的中间偏西一些，南依秦岭，北临渭水，东西两面沟壑从横。渭水是黄河最大支流，在秋季大水滂沱，难以跨越。军事上有利于防守不利于进攻。诸葛亮驻兵于此，显然不在于进攻而在于防守。既要防守，无须翻山越岭前往关中，派少数兵力驻守四条栈道之要隘，可收一夫当关万夫莫开之效果。既要北伐，就应该将部队摆在有险可守更便于出击的军事要地，进可以攻退可以守，就应该抢夺武功占据渭北高原，给军队留下广阔的回旋余地。
诸葛亮并没有这种打算，走褒斜栈道出秦岭后驻军眉县，就把蜀军摆在十分尴尬的地位，不论向东、西，或向北任一方出击，都会遭到魏国主力的三面夹击。即令在这里一时得手，狭窄的渭水南岸难以掠取足够支持长期战争的物资和兵员。而一旦斜谷丢失，退回汉中的后路就被截断，蜀军以小击大、以弱击强的军事劣势，在这里更暴露无遗！