1516年查理五世即位后，开始管辖尼德兰，即今日荷兰、比利时、卢森堡和法国东北部地区。尼德兰地理位置优越，土地肥沃，早在14世纪就已经出现资本主义萌芽，进入16世纪经济发展迅速，商业贸易发达。但是，尼德兰历史渊源、文化、宗教信仰、法律和传统习惯差异很大，经济发展水平不尽相同。这些地区的人民对查理五世统治抱有很大的不满情绪。在欧洲出现宗教改革运动后，马丁·路德、卡尔文等教派学说传入尼德兰，从而掀起了以贵族和广大平民为主要力量的反对查理五世封建专制的浪潮。
1531年，施马尔卡尔登联盟成立，反抗查理五世独裁统治。施马尔卡尔登联盟由1万步兵和2千骑士组成，1532年同法兰西结盟，1538年同丹麦结盟。施马尔卡尔登联盟虽然未向查理五世为代表的哈布斯堡王朝公开宣战，但全力支持马丁·路德的宗教革命，他们没收教会所霸占的领地和财产，驱逐主教和天主教诸侯。1544年，查理五世与法兰西休战，双方结盟，并得到了教皇保罗三世的支持，集结军队，开始镇压尼德兰革命。施马尔卡尔登联盟内部纠纷给查理五世的反击提供了良机。1547年4月24日，查理五世的军队在米尔贝格之战中打败了施马尔卡尔登联盟的军队。但是，施马尔卡尔登联盟并不甘心失败，继续扩充力量同哈布斯堡王朝军进行作战。
为巩固其在尼德兰的统治，查理五世设立财政院和枢密院，并派遣总督协助他管理尼德兰事务，使尼德兰失去了过去所拥有的高度自治权。他还设立宗教法院，统一尼德兰人民的宗教信仰，控制和迫害异教徒。1550年，查理五世颁布敕令，藏匿和帮助异端的人与异端同罪。人们把这项敕令成为“血腥敕令”。查理五世还加重在尼德兰的税收，勒索民财，西班牙每年国库总收入的一半来自尼德兰。查理五世竭力推行扩张政策，为了支撑庞大的军费，政府增加尼德兰的征税，进一步加剧了社会矛盾。当时，查理五世对外扩张有恃无恐，连教皇也感到不安，在某种程度上开始同情和支持施马尔卡尔登联盟的斗争。
1552年，查理五世的军队被打败，1555年查理五世通过施马尔卡尔登联盟缔结了《奥格斯堡和约》，承认尼德兰诸侯有权决定自己的宗教信仰，凡在1552年前被新教所没收和占有的土地和财产仍归属他们所有。但是根据查理五世的敕令，主教和僧侣改宗新教不再享有旧职和薪俸。《奥格斯堡和约》签署后，许多尼德兰诸侯改宗新教。尼德兰人民的宗教革命取得了局部胜利，但哈布斯堡王朝并未放弃对异教的迫害。
查理五世在1555年对击溃新教诸侯的最后努力失败后，就开始淡出朝政。鉴于其领土太过广大分散，他将国土分由弟弟斐迪南与儿子腓力继承。其中他把自己的个人帝国——西班牙和低地国家给了儿子腓力二世。
自1566年，腓力二世面临的主要问题是尼德兰问题。这是一个宗教、思想意识和民族矛盾交织在一起的复杂问题，也是查理五世遗留下来的一个棘手问题。1559年，腓力二世离开荷兰来西班牙前，把政权交给了查理五世的私生女、帕尔马公爵玛加丽塔，为此还专门设立了一个以格拉维拉红衣主教为首的委员会辅政。玛加丽塔总督在格拉维拉红衣主教的纵容下利用宗教法庭继续镇压新教改革，迫害新教徒。各地新教徒组织发起武装斗争，与玛加丽塔政权对抗。以奥兰治亲王奥兰治的威廉和埃格蒙特伯爵为代表的贵族阶级支持加尔文新教派的宗教改革主张，对格拉维拉红衣主教不信任，要求腓力二世给予他们更多的参政权。腓力二世被迫将格拉维拉红衣主教调离，但也拒绝了尼德兰贵族所提出的信仰自由等要求。当时尼德兰的教义改革已经取得很大进展，腓力二世不想对新教徒所提出的新教自由要求作出任何让步。为了消除加尔文教派和马丁·路德教义的影响，他下令在荷兰建立了17个小基督教区，取代原有的三个教区，并使用武力强行维持耶稣活动。1565年4月5日，奥兰治的威廉和埃格蒙特伯爵向玛加丽塔总督递交了请愿书，要求废除“血腥敕令”，取消宗教法庭，允许信教自由。玛加丽塔总督被迫做出让步，但腓力二世态度十分强硬，拒绝新教领袖的要求，并给这些新教徒一个“叫花子”绰号。
在这种情况下，信教徒们采取了暴力行动。1566年8月中旬，人民大众在激烈派的领导下，发起了著名的“破坏神像”运动。其领导者是手工业者、平民和农民。运动发展迅速，到10月起义浪潮几乎席卷大半个尼德兰，17个省中波及到12个省，参加者达几万人。“乞丐万岁”的口号响遍各地，声势之大，前所未有。全尼德兰被捣毁的教堂和修道院达5,500座，这就揭开了尼德兰革命的序幕。