“九一八”事变后，以李宗仁、白崇禧为首的“新桂系”积极主张抗日，支持全国的救亡运动。“七七”事变爆发后，“新桂系”立即在广西实施军事总动员，不到一个月，桂系由原来的14个团扩编到40个团，李宗仁更表示:“目前待命者可出师20万人，后备军110余万人，将来可征30万人，可以与敌作殊死战。”他还电告四川刘湘、云南龙云，希望他们“秉先国难而后私仇的大义，参加抗战”，而且将自己“数年来惨淡经营而颇具规模的兵工厂及广西桂军，悉数交给中央统筹管理”，蒋、桂矛盾得以缓和。
抗战期间，桂系几乎参与过所有抗战重要战役(如淞沪战役、台儿庄战役、武汉会战、徐州会战、随枣会战、枣宜会战、长沙会战、昆仑关战役、桂林保卫战、常德保卫战等)。蒋介石要借用桂系力量来对付外来强敌，遂在1937年8月任命白崇禧为国民政府军委会副参谋总长，同时将桂系军队整编为三个集团军。10月20日，李宗仁就任第五战区司令官，驻节徐州，其直辖的地区，有山东全省和长江以北江苏、安徽两省的大部。当时的规定，战区司令有权直接指挥辖区内的党、政、军机构。归德军事会议后，蒋介石也就顺水推舟，内定李宗仁兼安徽省主席。此后抗战八年中，安徽的抗战都是在“新桂系”将领(李宗仁、廖磊、李品仙)领导下进行的。
李宗仁认为，“安徽是中原腹地，政治影响甚大”，安徽虽以往“经营落后”且“大半破坏”，但民间武力甚厚，“江淮民气”尤为可用，若政治、军事配合，政府与人民一致，则“抗战最后胜利之把握必能于皖省显其端倪”。在就职当天，李宗仁就宣布:“这次到安徽，目的在发动安徽的民众力量来保卫安徽，保卫中华民国，以达到抗战最后胜利的目的。”他还发表《致全省各机关励以三事电》，要求政府机构人员做到以下三点，即“第一，不苟免—勖以守土死疆之精诚，使人民知执于卫国之荣誉，改逃难怯心为赴难勇气，忠勇守土者一体崇敬，畏难偷生者执法以绳；第二，不苟得—勖以俭以养廉之清节，使涓滴归公，临财苟得，营私舞弊者，破除情面，严惩不贷；第三，不苟安—勖以卧薪尝胆之精神，图抗战之胜利，奋发救亡，剑及履及者，从优奖励；醉生梦死，敷衍塞责者，绝不徇纵。”
李宗仁特请来了章乃器担任省政府常委兼秘书长，负责日常工作，并邀请来安徽省内的光明甫、沈子修、常藩侯等名士，组织“安徽省动员委员会”，讨论关于“如何发动皖省人民武装抗日以及改革省政问题”。李宗仁还下令安徽省政府收容本省和苏、鲁等省的流亡学生、青年，在六安办起了乡镇人员训练班，准备结业后分发到乡镇工作，同时重新委派了一批县长。李宗仁考虑到“只要民众没有愤怨不平之气，社会没有惶杌不安之象，民众一定会起来自动为国效命”，于是下令整顿治安和吏治。他宣布铲除“营私舞弊之贪官污吏，鱼肉乡民之土豪劣绅，不守纪律之武装部队，杀人劫舍之土匪强盗，敲榨善良之流氓地痞”，并谕告全省人民依法检举，就地告发，倘当地负责官吏延不查究，更或自身犯法者，可以随时向他本人申诉，一经查明，立即严办。李宗仁谕令各地行政人员切实禁绝4件事:“一、虐待应征壮丁，擅加捆缚殴打；二、妄征民间财物，不给赔偿；三、擅拉夫役，不给工钱；四、藉征兵征工为名，敛钱肥己。”另外，还积极推进整理财政，以求杜绝贪污浪费。
1938年武汉失守前，桂系李品仙和廖磊的部队在大别山麓担任阻击任务，在战略上收到了迟滞敌军的效果。国民政府要求五战区所部“在以现态势确保大别山之主战地，积极击破沿江及豫南进犯之敌”外，“应指定八个师以上兵力，在大别山设立游击根据地，向皖北、豫东方面挺进游击”。9月，李宗仁以桂系张淦的第七军、张义纯的第四十八军为主干，加上一些地方团队，组成了鄂豫皖边区游击部队，以第二十一集团军司令廖磊为边区游击总司令，并兼任安徽省主席。
廖磊到任后，基本沿袭了李宗仁的政策。国民党主力撤出徐州后，当时的安徽临时省会六安也面临被迫迁移。CC系分子极力主张将省会迁向皖南第三战区司令顾祝同的辖区，以摆脱新桂系对皖的控制。新桂系当然反对，最后将省会迁到地处大别山区、同重庆的联系不便的立煌(今金寨)。廖磊并规定，“用人必须由省府委派，各厅不能擅自任用”，将人事大权完全掌握在自己手中。他多次向军队和民众发表演讲，阐述放弃武汉的意义是为了“贯彻持久战以消耗敌人”。廖磊指出他要做9件事:“一、征辟地方绅耆，延揽人才，共济时艰；二、妥筹难民生计，成立难民救济会，设立难民工厂；三、蠲免沦陷区域田赋；四、推行农村合作贷款，改正农村经济，活动金融流通；五、保障法币流通；六、扑灭汉奸及伪组织；七、重行整编民众武力，寇来大家出击，无事各自归农；八、铲除贪污；九、肃清盗匪。”同时也向民众提出3点希望:“一、坚定必胜信心；二、协助军队作战；三、帮助政府除奸。”廖磊把民众动员、组织工作列为首要任务，亲自确定了完备的工作计划和方针，进一步健全动委会各级机构，如在省动委会增设了文化事业委员会、妇女工作委员会，以开展敌后文化、妇女工作。廖磊还着手将各地方武装统一改编为“抗日人民自卫军”，分为六路，人数达十万之众，命他们在淮河两岸地区向敌开展游击。经廖磊的一番经营，安徽“竟形成令人羡慕的小康之局”，“比大后方还要安定繁荣”。
1939年秋，廖磊因高血压逝于立煌。由于廖磊主持皖政不过一年，很多工作仅处于起步阶段，李宗仁、白崇禧随后推荐“新桂系”的李品仙继任安徽省府主席，得到国民政府的认可。李品仙上任后强调，“要巩固大别山敌后作战之根据地，势须先将安徽省加以整顿和建设，把政治、经济、文化统统动员起来，支援军事需要，使其成为敌后坚强的堡垒”。为了表示公正无私，他将桂系立煌、霍山、六安三县县长以贪污、走私罪拘拿执办，不料却引起其他桂系的愤慨，联合告到了李宗仁那里，风波好久不能平息。“新桂系”控制安徽时期，曾设立了“安徽省货检处”和“立煌企业公司”，使之成为他们部队经济的两大支柱。1941年春，汤恩伯部进驻豫皖边，与李品仙争夺财源。李宗仁当即告诫汤恩伯:“别的省可以由你处理，安徽的事你不能管”，但中央军依然我行我素。由于国民党内部倾轧，1942年底，桂系自夸为“金城汤池”的立煌，被几千日军攻入，一把火让“公私财产的损失无法估计”。等到援军赶到，日军已自行撤退。虽然如此，通过抗战，桂系对安徽军政大权的控制终于建立起来。