波斯帝国灭亡后，亚历山大继续领兵东进，于前329年春穿越兴都库什山，侵入巴克特里亚，追击拜苏斯至粟特，并将其处死。在粟特遇到当地居民激烈反抗，其中尤以地方贵族斯皮泰门领导的起义威胁最大。起义军曾一度收复首都马拉坎达(今乌兹别克斯坦撒马尔罕)，给远征军以沉重打击。亚历山大在中亚细亚征战两年余，方将起义军镇压下去。前327年夏，他为富庶的印度河流域所吸引，离开巴克特里亚，率兵约3万人沿考芬河(今喀布尔河)经开伯尔山口侵入印度河上游地区。前326年4月，马其顿—希腊远征军由南亚次大陆西北部的布克法拉城抵达希达斯佩斯河(今杰赫勒姆河)，与波鲁斯王国军队隔岸对峙。亚历山大率军渡河作战，消灭波鲁斯步兵近2万、骑兵3000，迫使波鲁斯国王投降。远征军继续东进，抵达希发西斯河畔。此时，军中疫病流行，官兵厌战情绪增长，亚历山大被迫于前326年10月决定停止东征并撤军。他分兵水陆两路沿印度河顺流而下，在印度河口附近再兵分三路：海路经阿拉伯海入波斯湾至幼发拉底河口(希腊人从未走过的新航线);陆路一支经印度洋沿岸西行，由亚历山大亲率;另一支北上阿拉霍西亚，然后向西与亚历山大会合。前324年春，亚历山大返抵巴比伦，东征结束。