刘秀和阴丽华成婚三个月不到，就离开妻子前往洛阳开始了自己的事业。刘秀在将阴丽华送到娘家后，又在真定县遇到了拥有十余万军队、依附于王郎政权的前真定王刘扬。为了促成双方的合作，刘秀决定娶娶刘扬的外甥女郭圣通加强双方的互信。这个时候的刘扬也需要一个人替自己在更始帝面前表功。这次联姻给刘秀带来了很大的政治优势，很多城池在这次婚姻后开始倒向刘秀。最终刘秀当了皇帝。
刘秀称帝第二年就遇到了选皇后的问题，他现在已经有两个妻子---阴丽华和郭圣通，立后问题着实让刘秀为难。因为郭圣通与刘秀一起患难与共，打下了东汉江山，而且这个时候她已经有孩子了。但是阴丽华是自己的结发妻子。是自己少年时的梦想。
最后刘秀决定把皇后位置留个阴丽华，派侍中傅俊将她迎来洛阳。不料阴丽华却说：“困厄之情不可忘，而况郭贵人已经生子。”坚持不肯接受皇后的册封，光武帝迫不得已，只好立郭氏为后，封阴丽华为贵人。阴丽华的谦让给他带来了巨大的声誉，她的谦让和她名门大族的家风是分不开的，而且她对自己家的亲戚要求十分严格，阴丽华的哥哥阴识因随军征战有功，刘秀本拟破格封赏，以示对阴丽华的补偿，然而却受到阴识的谢绝，他说;“天下初定，将帅有功的多，臣托属外戚的关系，不能示天下以不公。”
刘希称帝后十年，终于使国家经济转入正规，天下归心，这个时候刘秀就又想起来立阴丽华为后，起因是因为阴丽华的母亲和兄弟被杀事件。汉代民风彪悍，盗贼非常多，再加上东汉初年国家动荡不安，盗贼和叛军四处作乱，威胁勒索甚至绑架王公大臣都成了正常现象，阴丽华家的财富也被叛军盯上了，他的母亲和弟弟被叛军杀害。
本来皇妃家眷遇害，皇帝下诏书安慰是正常的事情，但是刘秀的这个诏书里却偏重于强调自己和原配阴丽华的患难之情，并且对皇后郭圣通大加抨击，认为她既无德，也无风度。
诏书说的很明白，这个皇后的位置就应该是阴丽华的，郭圣通能够成为皇后，全是阴丽华“固辞”的结果，也是在暗示，给阴家的一切待遇都是阴丽华理所应当、不容置疑的。就这样郭圣通完全在刘秀面前失宠，两年后刘秀废掉郭皇后，册立阴丽华为皇后。刘秀对阴丽华长久的歉疚，终于得到补偿的机会。阴丽华虽然真的没有当皇后的念头，但由此也明白了刘秀对她的真情厚意，心中自然是十分满足。但她仍一本初衷，恭俭仁厚，谦让自抑，不喜笑谑，事上谨慎柔顺，处下矜惜慈爱，天下都称她为贤后。
阴丽华一生谨慎，道德品格高尚，从未干预朝政，更能够约束家人，也正是因为阴丽华的帮助，刘秀才能武后顾之忧，开创“光武中兴”时代。
刘秀死后，阴丽华的儿子汉明帝继位，尊阴丽华为皇太后，七年后阴丽华去世，和刘秀合葬原陵。自古后宫争宠，皇帝的婚姻很少有幸福美满的结果，但是刘秀和阴丽华却创造了一个例外，除了刘秀比较厚道之外，阴丽华的品格也是其中的一大原因，只可惜虽然阴丽华极力避免外戚干政，但东汉最终还是亡与外戚。
东汉末年的外戚与宦官交替专权的局面，这是刘秀和阴丽华始料不及的。