解缙“幼颖敏”，自小就有“神童”之称。1388年，解缙与其兄解纶、妹夫黄金华同登进士第，被称为“一门三进士”， 名震京城，轰动一时。太祖朱元璋深爱解缙的才华，命其常侍御前，并对解缙说：“朕与尔义则君臣，恩犹父子，当知无不言”（《明史.解缙传》），意思是我和你从道义上是君臣，而从恩情上如同父子，你应当知无不言。年青气盛的解缙立即上《万言书》和《太平十策》，主张应当简明律法、赏褒善政，朱元璋读后称赞其才。
“缙以冗散自恣耶”。解缙恃才而傲、仗义执言、不懂官场潜规则的他很快得罪了朝中的达官贵人。朱元璋也认为他锋芒太露，1391年令解缙回归江西吉水老家8年。这期间他修身养性，闭门著述，校改《元史》，补写《宋书》，删定《礼记》，著作颇丰。
1403年，明成祖朱棣登基，解缙受人推荐升任翰林侍读。不久又晋升为翰林学士兼右春坊大学士兼内阁首辅，朱棣先后赐其五品官服、金绮衣，“天下不可一日无我，我则不可一日少解缙”，朱棣之语足见他对解缙的宠信，这成为解缙人生仕途最得意之时。期间解缙主持撰修了被后世誉为编纂最早、规模最大、内容最广的“世界有史以来最大的百科全书”《永乐大典》。 《永乐大典》共计11095册，22877卷，内容包括经史子集，天文、地理、阴阳、医术、占卜、释藏、道经、戏剧、工艺、农艺，收录上自先秦，下至明初各种书籍七八千余种，涵盖了中华民族数千年来的知识财富。
“缙以迎附骤贵，才高勇于任事，然好臧否，无顾忌。”解缙虽官居高位，才华盖世，但在官场上却率性而为，随性而言，书生气十足。“木秀于林，风必摧之”，这种自命不凡、口无遮拦的行为很快给他招来了杀身之祸。
永乐三年（1405年），朱棣召解缙入宫磋商立太子之事。当时朱棣非常青睐英武善战、性格秉性与自己相符的次子朱高煦，而对性格懦弱，体格肥胖的长子朱高炽不感兴趣。评议皇家立储之事历来就为臣者大忌，但性格耿直的解缙仍直言说：“为长，古来如此。皇太子仁孝，天下归附，若弃之立次，必兴争端。先例一开，怕难有宁日，历代事可为前车之鉴。”朱棣听后仍犹豫不决。解缙为说服朱棣，又说了一句话：“好圣孙（朱瞻基）！”原来朱棣对朱高炽的长子朱瞻基（也就是后来的明宣宗）非常喜爱，视为掌上明珠，数次出征都带着他。“上语诸侍臣曰：‘皇长孙聪明英睿，智勇过人，宜历行阵，俾知兵法，且可悉将士劳苦，知征伐不易。然文事武备，不可偏废，每日营中闲暇，卿等仍与之讲论经史，以资典学’” （《明史•卷八•本纪第八》） 。在解缙的积极建议下，最后朱棣同意立长子朱高炽为太子，并令解缙撰写立储诏书以告天下。立储之事招致了朱高煦的忌恨，他多次构陷解缙，久而久之朱棣信以为真，逐渐对解缙也失去信任。官位也随之一贬再贬，最后竟改贬交趾(今越南)，命督饷化州。
1410年，解缙入京向朱棣奏事，正遇朱棣北征近一年未归，他只好觐谒太子朱高炽后而返。于是朱高煦又乘机进诲言说：“伺上出，私现太子，径归，无人臣礼！”朱棣为此震怒，以“无人臣礼”罪令锦衣卫逮捕解缙入狱。
1415年正月十三日，锦衣卫都指挥佥事纪纲上囚籍，朱棣见到解缙姓名问：“缙犹在耶？”。偏偏解缙曾多次弹劾过纪纲“刺廷臣阴事，以希上指，帝以为忠，被残杀者不可胜数”，心怀忌恨的纪纲当晚便用酒将解缙灌醉，而后拖到积雪中将其冻死，“纲遂醉缙酒，埋积雪中，立死”，死时年仅四十七岁。解缙去世后，家中财产被抄没，妻子、儿女、宗族都流放到辽东。