赵高是赵国赵王很疏远的亲属，赵国灭亡后，却因为和赵王的关系而被抄没入宫。把罪犯的子弟抄没入宫是历朝历代宦官来源的一大渠道。赵高长得身材高大，孔武有力，为人又精细，善于窥测王的心思。秦朝自从商鞅变法以来，以法治国，国力才变得强盛起来，后来历代奉行不辍，终于在秦始皇时，统一天下。尝到了法治的甜头后，秦始皇又为了以高压政策制服六国民众，更把法治推到了极端。他接受李斯的提议，焚书坑儒，灭绝百家学说，让人们以吏为师，专尚法律。赵高既聪明又有智慧，他能将法律条文倒背如流，所以深得秦始皇喜欢，提拔他为中车府令，负责掌管皇帝出行和印玺的事务，成为宦官中最有实权的人物。赵高常在秦始皇左右协助处理国家政事，也因此得以全面接触到国家机密大事。
始皇晚年，赵高见秦始皇年事已高，便开始考虑谁能接替秦始皇的帝位，自己也好早些有所依托。他对秦始皇二十几个儿子的德行、才能、性格、爱好等各方面的情况，都有细致深刻的了解。照常理，长子扶苏宽仁忠厚、德才兼备，在朝臣中最有威信，当然是最有可能成为继承人的，可是，因为他屡次劝谏始皇要宽仁待民，反对以严刑酷法来治理国家，所以常常激怒始皇。在其他儿子当中，赵高发现秦始皇最宠爱的是小儿子胡亥。于是他就想方设法笼络并讨好这位骄纵无知、缺乏主见的纨绔公子。赵高事事处处应和胡亥的心理，满足他的需要，凭着他那见风使舵、八面玲珑、能说会道的本领，很快地就深得胡亥的欢心。始皇见了，也很高兴。后来，干脆让赵高做胡亥的老师，教他书法、文字及狱律令法的知识。胡亥深受始皇娇宠，少不经事，怎肯沉下心来去研究什么法律?所以，一切判决讼狱之事，一概委托赵高办理。赵高深知始皇性情，“乐以刑杀为威”，所以，遇有刑案，总是严词罗织，铸成重罪，以迎合始皇之意，一面奉承胡亥，导其逸乐，因而博得始皇父子的欢心。
秦始皇后来死在出巡的路上。在秦大队人马走到平原津(今山东平原南黄河渡口)时，秦始皇便突然发病，并最终病死。秦始皇在最后时刻给长子扶苏留下一封诏书，让他把军队交给蒙恬，回到咸阳参加葬礼，其实就是让扶苏回京即位。沙丘距京城咸阳两千余里，加之始皇生前没有明确设立太子，所以，这消息一旦传出去，很可能发生诸皇子争夺皇位的内讧，或各地反秦势力的乘机而起。这时，丞相李斯从国家大局出发，下令秘不发丧，迅速赶回咸阳。当时这个秘密只有李斯、赵高、胡亥及所亲信的宦官一共五六个人知道，其他人则一无所知。其时赵高对胡亥说：“主上已经驾崩，没有留下分封诸位公子的诏令，而唯独给公子扶苏写了一封诏书，一到咸阳，马上就会立为皇帝，而您却连一寸土地也没有，这将如何是好呢?”胡亥不过是个花花公子，并没有什么主意，他无奈地说：“这是理所当然的啊。我听说，最了解臣下的莫过于君，最了解儿子的莫过于父，父皇去世了，没有分封各位皇子，是有他的想法和道理的。做儿子的自应遵守，这又有什么好说的呢?”赵高提醒他说：“不能这么说，眼下的情形，不是不可以改变的。诸公子及蒙氏兄弟都不在身边，如今天下生死存亡的大权，全在你、我和丞相李斯的手里攥着，希望你早做打算。你应该懂得使别人臣服于自己和自己臣服于别人，制人和受制于人，怎么可以同日而语呢?”于是赵高说服了胡亥，接着又开始做起了李斯的工作。
赵高由于职务的关系，和李斯共事很久了，关系也很不错，他独自一人去见李斯说明了情况，希望李斯可以助他一臂之力。李斯虽然知道赵高说的都是实情，但他在秦始皇手下办事多年，心里形成了一种习惯，就是皇帝的指示是天经地义、不可更改的。所以他还是不同意赵高的主张。赵高说：“我听说圣人处世也是变化无常的，总是根据形势的变化而改变做法，怎么能死守着老法子永久不变呢?如今天下的大权和命运都掌握在胡亥手里，我赵高是不愁不受重用的。只是因为你我多年，才不能不以真情相告。丞相老成练达，应该晓明利害，在野的要制服在朝的，那叫糊涂;居下的要制服居上的，就叫做犯上作乱。所以，秋霜一阵，花草就要凋零;春潮一生，万物就要滋荣，这是必然结果啊，您怎么就是不开窍呢?”李斯最终被赵高说动，和赵高合谋改立胡亥了。胡亥、赵高、李斯三人意见达成一致后，便开始实施一场直接改变秦朝命运的宫廷政变，政变的主谋虽然是赵高，执行者却是李斯，因为没有他的同意，任何诏书都发布不出去，同时李斯任相多年，在国内的地位和威望都是赵高所无法比拟的。
赵高先是毁掉了秦始皇赐给扶苏的“玺书”，另外伪造了一道给丞相李斯的临终遗嘱，册立胡亥为太子，并以秦始皇的名义把长子扶苏下令赐死。葬礼结束后，胡亥正式即位登上皇帝宝座，称为秦二世。赵高升任为郎中令，常居于宫中参与决策，从此开始了他在朝廷中一手遮天的日子。赵高得势后，便想起蒙毅曾经判过自己死刑，可以说是深仇大恨不共戴天，不早些除掉势必构成后患，便说动二世诛杀蒙恬和蒙毅。二世因赵高的奇谋密策得到了本不属于自己的帝位，对赵高感激万分，对他的话更是言听计从，便下诏处死蒙恬和蒙毅。
这时已经有许多人开始怀疑秦始皇遗诏的真实性了。二世那些同父异母的兄弟们更是议论纷纷，大臣和官吏们也都疑心重重，这些都传到了二世的耳中，令他深感忧虑。于是，赵高开始罗织诬陷，二世连兴大狱，凡群臣、诸公子有罪的，全部交由赵高处置。于是，赵高得以大开杀戒，把屠刀挥向诸公子。没过几天，就构成一场大狱，将公子十二人、公主十人，旧臣近侍若干人一起拘捕。在赵高的严刑拷打之下，全部问成谋逆重罪。结果，公子十二人戮死咸阳市，公主十人则在杜邮被解裂肢体，所有财物抄没入官，“相连坐者不可胜数”。秦始皇子女都被杀完;所有功臣，除李斯之外，也几乎被清洗干净，形成“法令诛罚日益深刻，群臣人人自危，数叛者众”的形势。与此同时，赵高又把自己的亲信安插到朝中要害位置，如弟弟赵成被任为郎中令，拿握京师和皇帝的卫队，女婿阎乐为咸阳令。其他如御史、遏者、侍中等官，也都换成了赵高的人，朝中到处都有赵高的爪牙和耳目。赵高此时已通过二世把持了国家政权，可是他还是担心一旦二世明白过来，亲自执政，自己就会回到秦始皇时的处境，虽然受宠却不能肆无忌惮地玩弄权术，便寻找机会对二世实行“愚君”政策。一天二世对他说：“人生在世，如同白驹过隙，现在我既然已经君临天下，那就应该‘悉耳目之所好，穷心志之所乐’，这样‘终百年寿’，你看可以吗?”赵高应和他说：“贤明的君主就应该这样做的，反对的都是些愚蠢的君主。”二世本就讨厌处理国家事务，在赵高的鼓励下，便把一切事务交给赵高去处理，自己专心去玩乐。赵高的“愚君政策”正式开始实施。
赵高的第二步措施就是把二世和群臣彻底隔离开来，即把二世牢牢掌握在自己手中，而自己做的那些坏事就没人能够反映到二世的耳中，为此他甚至将仅有的战友李斯也污蔑致死。从此，胡亥耳边只有赵高之音，赵高的权利已经大过了皇帝。随后的日子里，赵高陪着胡亥整天花天酒地，最终致使秦国覆灭。所以，秦国的覆灭赵高在其中起了巨大的作用，但是这绝对不是赵高的本意如此，因为他早已到了一手控国的程度。