蜀汉先经过汉中和新城的胜利，然后急转而下遭受荆州和夷陵更大的失败，蜀汉的根基被动摇，力量薄弱，南中豪强趁蜀汉力不能及之时进行反叛，欲脱离蜀汉政权而自立。同时蜀汉北部除了新城之外，还有阳平、武都和阴平都被曹魏收复。刘备在永安病重，召诸葛亮，举国托付诸葛亮，以李严为副，统内外军事，协助诸葛亮。即诸葛亮没有出军时，李严负责边境安全，诸葛亮出军时，李严要配合诸葛亮的军事行动。所以诸葛亮回成都，李严留永安防御东吴。那么蜀汉内政呢，经过诸葛亮数年的治理，蜀汉政权已经根植渗透益州，在诸葛亮心里已经有了人选，那就是“非百里之才”的蒋琬，后诸葛亮数度外出，蒋琬秉承诸葛亮之规，做到足食足兵。诸葛亮还密表后主曰：“臣若不幸，后事宜以付琬。”
说到治理渗透，再回到赤壁之战。曹操取得荆州，欲东下取吴之时，贾诩提议先“抚安百姓，使安土乐业”再图江东，郭嘉生前也提议过“当先定荆”。为什么曹操在没有消化荆州的时侯就急着东下呢？其实曹操心里很清楚，北方用了七年时间才消化了袁绍势力，背后还有关中、西凉、关西和汉巴等势力威胁着曹氏势力，如果曹操久留荆州，后方空虚必起火；如果曹操回北方，荆州必起火。两难之下，曹操只好以威势逼孙权，所以兵未到信先到，搅得东吴上下不安。
如果对象遇到是刘琮或刘璋，那么曹操的威逼也就成功了。遗憾的是曹操遇到了智者，诸葛亮洞察了一切，从而坚定了孙权抗曹的决心，而孙权又是擅长权衡之主，后来曹操感叹：“生子当如孙仲谋，刘景升儿子若豚犬耳！”曹操轻松取得荆州是个意外，还需长时间才能消化荆州力量，东吴经历孙策和孙权两代，吴氏政权早已根植于江东。所以曹操兵败南方看似是疾疫造成的偶然性，其实是必然的，因为他此时的力量还不足以征服荆州和东吴。后来曹操消化了北方势力，消除了蜀汉对襄樊的危机，直至曹丕称帝才独霸北方；东吴取得了荆州，解决了上游蜀汉的威势，尽得长江之险，保国无忧。
蜀汉元气大伤，诸葛亮遣使者和东吴，然后闭关休民，放缓处理南中的叛乱，撤走南中官员遥领南中之职，命李严从永安到江州，防御南中并对南中晓之理喻。曹魏华歆、王朗、陈群、许芝及诸葛璋趁蜀汉人心动摇之际写信给诸葛亮，向诸葛亮陈天命人事，想诸葛亮举国称藩。诸葛亮没有回信，作了《正议书》予以有力的回击，说项羽不以仁德起兵，虽据华夏有帝王之势，最后还是覆灭，曹魏不以此为戒，将步其后尘。然后骂王朗等人为老匹夫，假承圣旨进言，如陈崇和孙竦称赞王莽。
光武帝以弱卒数千摧毁了王莽劲旅四十万，以正伐邪，胜败不在众寡。到了曹操，率兵数十万救张郃于阳平，尽其智仅能逃脱而丧失汉中，有辱其锋锐之师。曹魏篡汉位，王朗等人就算如张仪、苏秦那样能诡辩，想诋毁尧、舜，不过是白白浪费笔墨，非大丈夫君子所为。然后说“万人必死，横行天下。”昔日轩辕族黄帝率几万士卒平定四方，更何况蜀汉据正道而有数十万之众！诸葛亮的《正议书》对国人起到稳定人心和增强信心的作用。经过两年的休养生息，诸葛亮率兵南征。
“先处战地而待敌者佚，后处战地而趋战者劳”，蜀军千里远征，南中豪强占有地利之便，作为进攻方的蜀军如夷陵之战会面临兵势衰退的情况。再加上南中有瘴气，地理环境恶劣，大军深入其境，水土不服，容易染上如赤壁之战的疾疫。孙权为了掳掠人口欲遣将至夷州，陆逊和全琮都进谏，“经涉不毛，水土气毒，自古有之，兵入民出，必生疾病，转相污染，往者惧不能反，所获何可多致？”孙权不听，结果“士众疾疫死者十有八九”。为了保证士兵的战斗力，诸葛亮首先要克服水士不服的问题，于是就有了传说中诸葛亮是普耳茶的鼻祖，消除士兵身上的湿毒。
另外军队长久征敌在外，日费千金，兵法曰：“久暴师则国用不足”，所以诸葛亮是“因粮于敌，军食可足”，无须千里运粮。蜀军到了南中就就地取粮，取的是豪强的粮，豪强有实力反叛，富得流油。还有所谓入乡随俗，蜀军不能触范夷民的信仰及风俗，于是就有了文明的祭品馒头的诞生。由于夷民迟迟不肯心服归降，蜀军长时间在外，通常会感到烦闷，于是就有传说中的孔明棋，是诸葛亮发明来活跃士兵的智力游戏。有关诸葛亮在南中的传说很多，从中可以看出蜀军虽远征南中，但在夷民的心目中保持着良好的形象，可见蜀军与夷民相处颇为和谐，而蜀军自身也保持着良好的身心健康，保证了战斗力。
千里远征，唯有正兵。南中反叛，为首的豪强是高定、雍闿和朱褒，闻诸葛亮远征，构筑了防御工事，在旄牛、定笮、卑水等地筑垒抵御蜀军。诸葛亮鉴于夷军部落众多，具有分散的特点，所以不急于进攻，等待夷军聚集。南中有四郡，诸葛亮分兵平叛，马忠向牂牁郡，灭了朱褒，收复了牂牁郡。
李恢向建宁郡，突然各郡县的夷军大联合聚集，兵力数倍于李恢，李恢兵少则被围困于昆明，这时又和诸葛亮失去联系。李恢想了一计，慌称军粮即尽要投降，夷军信以为真，围守松懈。李恢突然攻其不备，大破夷军，再经周转才与诸葛亮互为声势。诸葛亮在越嶲郡攻破夷军，却让高定逃脱，其实诸葛亮是放线钓鱼，让他逃到益州郡雍闿那里，好让他们聚集剩余的军事力量。不料益州郡内部发生了内讧，高定的部曲杀了雍闿，于是孟获被推举取代雍闿为王。
孟获很得民心，在夷民心中的地位很高，雍闿生前一直设法拉拢他，以便取得夷民的支持。诸葛亮率军再至，高定与诸葛亮再战，战败被诸葛亮歼灭。诸葛亮生擒了孟获，听说孟获很得民心，就带他参观军营和兵阵，问他服不服，孟获说他以前不知道虚实才败，现在看到了，不过如此，以后不会再败。诸葛亮笑，放他走再战，于是七擒七纵孟获，让孟获心服口服。孟获是南中土族，谈不上有军事能力，自然和诸葛亮相差甚远。“善战者，致人而不致于人”，既然孟获被诸葛亮七擒，定是被诸葛亮所致。按照孟获所说诸葛亮用的是虚实之法，至于过程怎么样，史料虽未有详细记载，但无非是诸葛亮攻时，使孟获不知所守；诸葛亮守时，使孟获不知所攻，虚虚实实使孟获不知其所攻守。
曹操前期对付吕布也用过虚实之法，蒙过了吕布，使吕布该攻时不攻，不该攻时而攻。其实很多战斗“多以小术而胜无术。”
诸葛亮通过这次军事行动，使闭关了两年的南中重新通关，但是诸葛亮主要以军事手段暂时威服南中，将来如何稳定才是个问题。诸葛亮分析，如果在南中留外人，则必须留兵才行，留兵则供粮不易；南中新破，夷民家中有死伤，留外人无兵保护，必成祸患；再者夷民向来反抗外人，抵制心理很强，始终不相信外人。
所以诸葛亮的方针是“使不留兵，不运粮”，即夷人自治。夷、汉分治，可以减少之间的冲突，但是蜀汉并不是完全放任，虽然没有留兵，但有驻派官员，其职责只是维护安定，只要不是叛乱的事，则不干预南中的任何事务，南中以前怎么样现在还是怎么样。诸葛亮此方针，对夷民来说，既有强有力的政府帮其维持社会稳定，而自己又能自行其内部事务不受政府干预，夷民自然很乐意。但要求所有夷民都安份显然不现实，还有些小豪强也挡不住他们的野心，特别是诸葛亮刚运用了军事手段征服他们，夷民有死伤，有死伤就有仇恨，所以诸葛亮的目标很务实“纲纪粗定，夷、汉粗安故耳。”
诸葛亮不留兵的方针，那就考验驻派官员的能力，有太守根本不敢驻进南中，在安上县遥领其职。马忠随诸葛亮平叛后，暂领牂牁太守，安抚当地夷民，马忠“威恩并立，是以蛮夷畏而爱之。及卒，莫不自致丧庭，流涕尽哀，为之立庙祀，迄今犹在。”马忠在南中时，夷民畏而爱之，死后还为马忠立庙。张嶷是马忠的属下，处事“有亮直之风”，效法诸葛亮先擒后纵，“生缚其帅魏狼，又解纵告喻，使招怀馀类。嶷以功赐爵关内侯诱以恩信，蛮夷皆服，颇来降附”，像这类恩威并重，以威德服人的事情，张嶷做了很多。张嶷每离开南中，夷民都会泣涕相送而不舍。马忠和张嶷都承接诸葛亮处事之风，很好的贯彻了诸葛亮对南中的政策，使诸葛亮无后顾之忧，可以全心应付北方要事。诸葛亮于十二月返回成都，虽然平定南中，但还继续加强对南中的防御，命李严自永安还住江州，构筑了大城巴郡，即便将来南中再次发生全面性的反叛，这座城池可以抵御。