起义胜利不久，自成投闯王高迎祥，为八队闯将，转战陕﹑晋﹑畿南﹑豫楚等地。七年，高迎祥农民军被围困于汉中附近峡谷中，自成重贿明总督陈奇瑜，伪称解甲归农，得脱围困。既出栈道，连破麟游﹑永寿等七县，势力愈强。九年七月，迎祥在陕西盩厔(今周至)战败，被俘牺牲，自成承袭闯王名号，转战于陕南及四川东北部地区。十一年，起义军败于梓潼，被迫出川北上。自剑州(今四川剑阁)入甘肃，又走避宁羌(今陕西宁强)。六月至汉中。是时农民军首领大多败降，唯李自成农民军仍坚持战斗。是年冬，明三边总督洪承畴﹑陕西巡抚孙传庭设伏于潼关原，起义军损失过重，潜伏陕南山区。十二年，避走巴东。十三年二月，自成军又在奉节鱼腹山失利，为避实就虚，乃走大宁(今四川巫溪)﹑竹山，返陕南，再次潜伏商雒山(今陕西商县东南)中。
同年，河南省发生严重灾荒，农民纷起暴动。十一月中旬，起义军经陕南商州突出武关，转战河南，农民争附，连下豫西南各州县。不久，文士牛金星﹑宋献策﹑李岩等先后投奔起义军。十四年初下洛阳，杀明福王朱常洵，开仓济贫，声势迅速扩大。此后，三次围攻开封，连获项城﹑襄城﹑朱仙镇﹑郏县﹑汝宁五次战役的胜利，执杀明兵部尚书陕西总督傅宗龙﹑汪乔年及陕督杨文岳等，大败陕督孙传庭。明军主力被消灭，起义军控制河南全省，部众近百万，其它农民军首领如罗汝才﹑袁时中等多归附自成，李自成起义军成为明末农民起义军的主力。
自占领洛阳始，李自成渐将过去的流动作战改为每得一城，分兵据守的军事战略，十六年正月克承天(今湖北钟祥)，打出“剿兵安民”旗号，散发“三年不征”传单。寻移檄黄州，揭露朱明暴政，宣传自己兴仁义之师﹑拯民于水火的作战宗旨。两年多席卷河南五府数十州县，及湖广荆﹑襄诸府。十六年二月，改襄阳(今湖北襄樊)为襄京，成立新顺政府，自成自号奉天倡义文武大元帅，罗汝才为代天抚民威德大将军。辖区西起潼关，东至归德(今河南商丘)﹑汝宁(今河南汝南)，北滨黄河，南至松滋﹑枝江﹑澧州(今湖南澧县)，派遣地方官吏者凡七十多州县。
起义军雄据荆襄，遂图谋取京师。李自成采纳谋士顾君恩之策，先取陕西，作为根据地。十六年九月，起义军与明孙传庭兵战于河南郏县，深沟高垒以疲明军，并利用连日阴雨，明军粮运不继之际，遣轻骑出汝州(今河南临汝)断截明军粮道，大败孙传庭，杀伤明军四万多人，获器仗辎重数十万计，传庭奔潼关。此后起义军分两路进兵陕西，一路经淅川下商州(今陕西商县)入陕南;自成则亲率大军趋潼关。十月，陷潼关，明军溃败，传庭战死。十七年正月，起义军攻克西安，乘胜取宁夏﹑兰州﹑西宁﹑永昌﹑庄浪等地。